多中心临床试验是指有多名研究者在不同的参加并按同一试验方案要求用相同的方法同步进行的临床试验。
(l)多中心临床试验的优点
①在较短的时间内收集较多的受试者。临床试验要有一定数量的受试者参加以满足临床试验的科学要求,而一所所能收集到的受试者的数量总有一定限制,但临床试验规定有一定的完成期限,希望尽早完成。试验规模大、受试者人数多、试验期限紧的试验必然采取多中心的形式。
②多中心试验可以有较多的受试者人群参与,涵盖的面较广,可以避免单一研究可能存在的局限性,因而所得结论可有较广泛的意义,可信度较大。
③多中心试验有较多研究者的参与,相互合作,能集思广益,提高临床试验设计、执行和解释结果的水平。从科学性出发,要求临床试验的均一性,减少内部的差异,多中心试验增加了发生这一方面问题的机会。因为研究者人数越多,各研究者对试验的认识、经验和技术水平的差别很容易存在;研究越多,各机构的设备条件、工作常规也可能有差别,不同研究所收治的病人的背景,如民族、文化水平、生活方式会有偏向和差别,众多的差别都能影响临床试验的均一性,增加了试验的复杂性。要进行多中心试验,就必须尽量设法减少各种差别,或减少差别所产生的影响。
实际上,大多数临床试验不是一个所能完成,因此,大多数临床试验是多中心试验。按我国的规定,每一种临床研究不得少于3所。这从规章上指明了研究必须是多中心试验。
(2)在多中心试验的设计和实施中,要考虑以下各项要求
①研究方案及其附件必须考虑到多中心的特殊性,按其要求进行设计。
②研究方案及其附件要由各参加的主要研究者共同讨论以后确定,然后以书面方式予以确认。
③研究方案及其附件要由委员会讨论通过并做出书面同意后方能执行。多中心试验涉及一个以上研究,因而涉及各研究的委员会。原则上研究方案及其附件要由委员会讨论通过并做出书面同意。在实际中可能会遇到两种情况。一是各个研究的委员会对事物的认识和考虑会有不同,可能多数研究的委员会同意研究方案及其附件,而个别研究的委员会持不同意见或不给予赞同意见,此种情况下研究者可以多做解释,争取理解。但如仍得不到同意,则该研究只能不参加该有关临床试验。另一种情况是可能个别研究机构尚未建立委员会,此时以该临床试验的主要负责单位的委员会的同意意见和批件作为覆盖性的措施,也是一种变通办法。
④临床试验要在各研究机构同步进行,因此应规定各个研究中第一名受试者入组时间和最后一名受试者人组和完成时间。这可以使临床试验在一定时间内完成,也使各研究不致于因为时间相差大而影响其相互的一致性。
⑤统一随机化,病人经筛选后将其资料传至随机中心,由随机中心派定随机号。这种做法在有条件选用治疗的随机分配时更为重要,但需要有较好的联系条件如传真、电话。如是对照试验,则每一的病例应保持按对照的要求进行随机分配。
⑥多中心试验必然在多个研究中有较多研究者参加,除每一研究的主要研究者外,更多的是协助主要研究者进行临床试验的研究者。为使众多的协助研究者对研究的临床试验有一个共同的认识,在执行临床试验中有统一的行动,除了各研究机构的主要研究者在制定研究方案时统一认识外,还要求按照研究方案对协助研究者进行培训,使他们按同一标准来执行研究方案中的每一个具体细节。在培训中要特别强调严格遵循方案,减除任何随意的行为。在这里参加培训的人员希望包括所有参与该临床试验的人员。
⑦多中心试验中采用的评价安全性和疗效的方法必须统一。这里所说的方法包括实验室检查和临床检查方法,范围很广泛,从常规的血、尿检查,生化指标,肝肾功能,X线、心电图,到特殊的形态和功能检查。所有检查都有方法、试剂、材料、正常值范围等方面的问题。不同的实验室采用不同的方法和材料做同一个检查项目,其结果就很难汇合,也很难比较。为了解决这一问题,在临床检验方面,当前主张采用中心实验室的办法。所谓"中心实验室"是指专门为多中心试验的特殊需要而建立的一种实验室,其各个检查项目均采用国际上公认的方法,所用的试剂质量可靠,检查有明确的标准操作规程和质控,并经过有权威机构的定期的质量稽查和确认。此外,还建立了一套标本的收集、输、接受、储藏体系,将各中心的标本集中到中心实验室进行检验,最后发出检验结果的报告。中心实验室可以有效地避免不同实验室存在的差异,提高临床试验的质量,但也会增加临床试验的经费,样本在传送的过程中有时也可能发生一些问题,如标本的损坏(包括机械的、理化环境的)、延误等。此外,血液或其他标本在运送中出入国境还可能有海关批准的问题,国际多中心试验中中心实验室是目前常用的一种形式,现今我国尚无国家认可的中心实验室可用之时,在进行国内的多中心试验时,可以采用概念,在参加该临床试验的各研究中选择一处条件较好,尤其有良好质量控制,经有关的权威部门定期鉴定确认的实验室担任中心实验室的功能,至少将评价疗效和安全性的主要项目集中检验。
⑧多中心试验中各中心在试验时产生大量数据,这些数据应该传送到一个数据处理中心进行统一管理,包括查询、核对、储存,最后进行分析。
⑨在多中心试验中,监查员的作用更为重要,监查员要统一培训,定期汇报和交流;目的是保证各中心严格按方案执行,对严重违背方案者及时上报。
