1、《圣域》的基本操作方法有些类似于《暗黑破坏神》，用鼠标左键单击某一地点，主角即向该地跑去，如果按住Shift键则主角会慢步走过去，如果按住鼠标左键不放，则主角会一直跑。
2、在游戏中按住Alt键即可显示当前画面中所有人物及可操作物品的名称，这有利于玩家方便地找到那些可以打开的容器。容器被打开后通常会有一些金钱或装备掉落到地上(打死某些敌人也会有东西掉在地上)，这时可按下A键，主角会自动将周围地上的所有金钱、装备捡到包内(仅限于单机模式)。
3、按I键可打开背包(BACKPACK)，点击背包界面左下角的箭头可自动整理包内物品，右键单击可使用或装备包内物品，左键单击可将包中的武器拿起放到画面下方左侧的快捷窗口中使用。
4、另外在这个界面下还可以切换到战斗技能窗口(热键掂迎豢畦F)和连续技窗口(热键C)，左键单击“拿”起一个技能或连续技图标，可放到画面最下方右侧的快捷窗口中以选择使用。随着主角级别的提升，画面下方的快捷窗口会越来越多，可用1、2、3、4、5切换武器，用6、7、8、9、0切换技能或法术。
5、那么为什么要有如此多的切换窗口呢？是因为游戏中的敌人会有各不相同的抗性，有的抗火，有的抗毒，有的抗魔，有的抗物理攻击(鼠标指向敌人时在敌人名字下方会有相应的图标显示)，因此只有换用相对应属性的武器或技能，才能达到最好的攻击效果。
6、当鼠标指针指在敌人身上时会变成一个剑形图标，单击右键可使用特技或法术攻击(Ctrl+右键单击则原地使用法术或特技)。每次用过特技或法术后都需要经过一定的回复时间后才允许再次使用(在这个游戏中是不存在“魔法值”这个概念的)。
